La prevalencia de la obesidad y la diabetes mellitus tipo II ha aumentado en las últimas décadas convirtiéndose en un problema de salud global y prioritario. Estas enfermedades están asociadas a múltiples factores de riesgo metabólico y a una excesiva acumulación de lípidos en el hígado; de hecho, alrededor del 70-80% de estos pacientes desarrollan la enfermedad de hígado graso no alcohólico (NAFLD, por sus siglas en inglés), hoy también conocido como esteatosis hepática metabólica (MAFLD). Se trata de la causa más común de enfermedad hepática crónica en los países occidentales y se estima que para 2030 se convertirá en la principal causa de trasplante hepático. Es una enfermedad compleja que no progresa en todos los pacientes de igual forma. En función de los factores que convergen en cada individuo, puede verse favorecida su progresión. MAFLD engloba distintas condiciones patológicas, desde la hepatoesteatosis sin inflamación (NAFL) a esteatohepatitis (NASH), caracterizada por hepatoesteatosis, inflamación y balonizamiento de los hepatocitos. NASH es detonante del desarrollo de fibrosis, cirrosis y/o carcinoma hepatocelular (HCC, en inglés). En torno a un 2-3% de la población general sufre NASH y su incidencia es mayor en pacientes con obesidad o diabetes (15-20%). La mortalidad en NASH está asociada frecuentemente a enfermedades cardiovasculares y al mayor riesgo de padecer cáncer. Por tanto, parece indispensable realizar un diagnóstico fiable que nos permita identificar pacientes con NASH, siendo la prueba “gold standard” para su diagnóstico la biopsia hepática. Sin embargo, el riesgo que conlleva esta prueba unido a la heterogeneidad en la interpretación de los resultados hace que sea necesario desarrollar sistemas de diagnóstico no invasivos estandarizables. El poder identificar biomarcadores séricos que permitan discernir NAFL de NASH e incluso distintos subtipos de NASH supone uno de los objetivos de este proyecto. A su vez, analizar la viabilidad de ciertos mediadores metabólicos como posibles dianas terapéuticas de la enfermedad es otro de los objetivos principales.

La obesidad y MAFLD, a pesar de estar estrechamente relacionadas, son dos factores de riesgo independientes para el desarrollo de cáncer hepático. Aunque la historia natural de MAFLD puede incluir el desarrollo de carcinoma hepatocelular (HCC), únicamente un porcentaje bajo de los pacientes llega a desarrollarlo. Sin embargo, la alta prevalencia de MAFLD y la obesidad han provocado un rápido incremento en los casos de HCC de origen metabólico, habiéndose convertido en el cáncer hepático más frecuente a nivel mundial y el tercero en mortalidad asociada. Junto con HCC, otros cánceres hepáticos como el colangiocarcinoma intrahepático (iCCA) y las metástasis de cánceres extrahepáticos, como el colorrectal (CCR), han visto incrementada su incidencia, principalmente asociado a la obesidad y/o MAFLD.

El desarrollo del cáncer está asociado a profundas alteraciones no sólo a nivel genómico y de regulación transcripcional, sino también a nivel del metabolismo energético, en general, y del de lípidos, en particular; un hecho que comparte con la enfermedad hepática. A través de este proyecto el grupo “Lipids&Liver” plantea que una reprogramación metabólica compensatoria podría considerarse como coadyuvante de tratamiento.

En la actualidad el daño hepático inducido por fármacos (DILI, por sus siglas en inglés) supone una de las principales causas de daño hepático tanto de carácter agudo como crónico. Debido a este daño se produce la activación de la regeneración hepática. Durante la regeneración hepática, que se activa también durante MAFLD o en el desarrollo y progresión de cáncer, se produce una acumulación de grandes cantidades de lípidos, principalmente de triglicéridos (TGs), en el citoplasma de los hepatocitos. Esta fase se produce, en el caso de regeneración transitoria, entre las 12-36 horas desde el inicio del proceso regenerativo y tiende a revertirse en las 12 siguientes horas. Esta reversión está ligada al consumo de los lípidos por el propio hepatocito para impulsar el proceso regenerativo, consumiendo los TGs para la obtención de energía metabólica y para la obtención de lípidos de la membrana plasmática.

El daño hepático producido por fármacos se caracteriza por un estrés oxidativo generando grandes cantidades de radicales oxidativos (ROS) asociado a alteraciones del metabolismo de lípido, entre otros. El grupo “Lipids&Liver” tiene amplia experiencia en el estudio de los procesos de regeneración hepática y la implicación del metabolismo de lípidos en dicho proceso. Por ello, en este proyecto se pretende investigar, por un lado, el papel de la familia de factores de transcripción E2F y algunas de sus dianas en el daño hepático inducido por fármacos, y la desregulación del metabolismo de lípidos asociada al proceso regenerativo acoplado al daño hepático.

La lipidómica tiene como objeto la definición, a gran escala, de lipidomas en relación con sus condicionantes biológicos y ambientales. Como representación del fenotipo molecular, el lipidoma no solo refleja la actividad de los sistemas biológicos sino también aspectos estructurales de los mismos. Los avances en la definición de lipidomas se han basado en el desarrollo de las técnicas de espectrometría de masas (MS). En esta línea, el grupo de investigación “Lipids&Liver” ha contribuido de forma crucial a la creación y desarrollo de la unidad de Lipidómica de los SGIker de la UPV/EHU. Esta infraestructura tecnológica proporciona capacidades para dar respuesta a numerosos cuestionamientos de índole biomédica por parte de diversos grupos de investigación que han requerido y requerirán nuevos planteamientos tecnológicos. En paralelo, la implementación de métodos informáticos (deep learning) que permitan el procesamiento de datos derivados de diversas ómicas, posibilitará su estructuración en protocolos aplicables al diagnóstico personalizado.

Una de las áreas que mayor impulso ha dado a la lipidómica en el ámbito de la investigación en salud humana es el descubrimiento de biomarcadores. En la actualidad se considera una herramienta esencial para el desarrollo de las capacidades de diagnóstico médico. Es un área de claro potencial de transferencia, pero que requiere, para completar el ciclo entre investigación y aplicación, un incremento en la masa crítica de recursos, incluidas nuevas herramientas para el estudio lipidómico, y de conocimientos, mediante el estudio de los cambios lipidómicos como huella de alteraciones patológicas.

Nuestra exposición a polución química de origen antropogénico es la mayor causa medioambiental de enfermedades y de muerte prematura en el mundo. Estamos ante una amenaza seria pero todavía incierta con consecuencias que se extienden más allá de nuestra propia exposición, ya que las futuras generaciones pueden heredar esa predisposición y riesgo. Estamos todavía empezando a entender las claves del exposoma, la exposición ambiental, en la salud humana, así como sus consecuencias en forma de aumento de riesgo de desarrollar ciertas enfermedades, y entre ellas destacan los desórdenes metabólicos como obesidad, diabetes y síndromes hepáticos.

Entender la conjunción formada por la genética, los hábitos de vida, y los factores medioambientales es esencial para abordar la epidemia de desórdenes metabólicos que se extiende a nivel global. En las últimas décadas se han desgranado los principales determinantes de origen genético y epigenético de estas enfermedades. Así mismo se han ofrecido importantes hallazgos sobre las conexiones entre reacciones metabólicas que parecen jugar un papel importante en la fisiopatología de estas enfermedades. Sin embargo, estamos todavía muy lejos de poder predecir el riesgo individual de desarrollar la enfermedad. En este momento el exposoma es el de conocimiento más vago dentro de la ecuación “fenotipo es igual a genotipo más medio ambiente” y es clave para poder predecir y así prevenir el impacto de la exposición a lo largo de una vida a muchas y diversas mezclas complejas de compuestos químicos.

En esta línea de investigación, el objetivo es avanzar en el desarrollo de metodologías basadas en espectrometría de masas para identificar las proteínas que funcionan como diana de compuestos químicos, con especial atención a los compuestos que alteran el metabolismo (MDCs).