La principal característica que define a los procesos tumorales es la alteración de la homeostasis celular. Entre los mecanismos que pueden causar dicha alteración se encuentran la desregulación de la proliferación y muerte celular, y la acumulación de inestabilidad genómica, que, a su vez, resultan de una señalización intracelular anormal, expresión génica alterada y defectos en los procesos de modificación postraduccional de las proteínas. La caracterización detallada de estos mecanismos, y el modo en que contribuyen al proceso de transformación neoplásica constituyen los objetivos principales de estudio de nuestro grupo de investigación. Su elucidación podría contribuir a la búsqueda de nuevas estrategias terapéuticas a implementar en la práctica clínica.

Nuestro grupo trabaja activamente en el estudio de los mecanismos moleculares que participan en el control de la homeostasis celular, a través de 2 temáticas generales que constituyen las 2 líneas principales de investigación sobre las que se vertebra el grupo

La ruta Rb/E2F es crítica a la hora de regular la replicación del DNA y la progresión en el ciclo celular. De hecho, la actividad transcripcional de los factores E2F se encuentra desregulada en prácticamente todos los cánceres. Se han identificado hasta 8 genes en la familia E2F, cuyas funciones específicas y compartidas están aún por dilucidar. Su investigación constituye el objetivo principal de esta línea.

Por un lado, estamos estudiando el mecanismo molecular por el que E2F2 regula la homeostasis inmunitaria. Haciendo uso de ratones modificados genéticamente, estamos analizando los mecanismos implicados en la apoptosis linfocitaria mostrada por ratones knockout para E2F2. Al mismo tiempo, estamos caracterizando los efectos del estrés replicativo e inestabilidad genómica causados por la depleción de E2F1 y E2F2 en varios contextos celulares (metabolismo nucleotídico, migración e invasión de células tumorales, respuesta al daño genotóxico), y valorando la aplicación de esta vulnerabilidad para la búsqueda de nuevas aproximaciones terapéuticas contra el cáncer. 

Por otro lado, estamos llevando a cabo la caracterización funcional de un grupo de proteínas que interaccionan con el miembro atípico E2F7, identificadas recientemente por el grupo mediante abordajes proteómicos, con objeto de comprender el mecanismo de represión transcripcional mediado por E2F7, y el modo en que su actividad desregulada puede contribuir a la inestabilidad genómica y progresión tumoral.

En esta línea de investigación estudiamos dos procesos, relacionados entre sí, que son críticos para el correcto funcionamiento de numerosas proteínas celulares: la ubiquitinación y el transporte entre el núcleo y el citoplasma. Estudiamos el modo en que las alteraciones de estos procesos contribuyen al desarrollo de los tumores, con el objetivo último de diseñar y facilitar la implementación de nuevas estrategias terapéuticas en cáncer. Nos centramos, por una parte, en una familia de enzimas reguladoras de la ubiquitinación denominadas deubiquitinasas (DUBs), y por otra, en el principal receptor de exportación de proteínas al citoplasma, denominado XPO1/CRM1.

En lo que respecta a las DUBs, utilizamos métodos de proteómica, mutagénesis dirigida y silenciamiento génico para identificar nuevos sustratos de varias de estas enzimas, entre las que se encuentran USP1, USP12 y USP21, y comprender el modo en que su actividad alterada puede contribuir a la transformación celular. En cuanto a XPO1/CRM1, estamos realizando un estudio sistemático de su interactoma (el conjunto de proteínas con las que interacciona en la célula) y su “exportoma” (el conjunto de proteínas exportadas al citoplasma por este receptor). Por otra parte, estamos llevando a cabo un análisis funcional de las variantes mutadas de este receptor identificadas en pacientes con leucemia mieloide crónica (CML). Los inhibidores de XPO1/CRM1, como el selinexor, representan una nueva clase de agentes antitumorales cuya utilización clínica se ha aprobado recientemente. Con nuestros estudios básicos sobre esta proteína podemos contribuir a la implementación de estos nuevos inhibidores, identificando biomarcadores que ayuden a predecir potenciales efectos adversos y la respuesta de diferentes pacientes al tratamiento.