Durante la última década, la enfermedad del hígado graso no alcohólico o esteatosis hepática metabólica, que afecta aproximadamente al 80 % de los pacientes obesos, ha surgido como un importante factor de riesgo de padecer cáncer, incluido el carcinoma hepatocelular (el cáncer primario de hígado más común a nivel mundial). No existe ningún tratamiento farmacológico específico para el hígado graso no alcohólico, y las opciones terapéuticas para el carcinoma hepatocelular siguen siendo muy limitadas. Además, el carcinoma hepatocelular provocado por el hígado graso no alcohólico se ha asociado a un menor tiempo de supervivencia y a un estadio tumoral más avanzado.

El grupo de investigación Lipids&Liver de la UPV/EHU, con una amplia trayectoria en el estudio de las alteraciones metabólicas asociadas a la enfermedad hepática, ha identificado dos nuevas proteínas, los factores de transcripción E2F1 y E2F2, como claves para el desarrollo del hígado graso no alcohólico asociado a obesidad y su progresión a carcinoma hepatocelular. Este estudio, liderado por la Dra. Patricia Aspichueta y cuyos primeros firmantes son Francisco Gonzalez-Romero y Daniela Mestre —también pertenecientes a Lipids&Liver—, ha sido publicado en la prestigiosa revista Cancer Research, de alto impacto en el área del cáncer.

El estudio ha mostrado que en el hígado de pacientes obesos con hígado graso no alcohólico o en aquellos con carcinoma hepatocelular los niveles de E2F1 y de E2F2 son más altos que en hígados sanos y que estos factores ejercen un control metabólico. A través del uso de modelos animales y apoyado por modelos celulares, en este estudio se ha demostrado que “la ausencia de E2F1 o de E2F2 proporciona una resistencia, casi total, al desarrollo de hígado graso no alcohólico asociado a una alimentación rica en grasa y a su progresión a carcinoma hepatocelular”, afirma la doctora Aspichueta.

“Este hallazgo es de gran relevancia ya que tanto el hígado graso no alcohólico como el carcinoma hepatocelular se caracterizan por la falta de tratamientos específicos efectivos”, añade. Además, el hígado graso no alcohólico, factor de riesgo para el desarrollo de carcinoma hepatocelular, “tiene una prevalencia cada vez mayor, ya que un 70-80% de pacientes obesos la sufren”, comenta la Dra. Aspichueta.

Alteración del metabolismo de los lípidos

En este trabajo realizado en colaboración con investigadores e investigadoras de otros grupos del estado e internacionales, “hemos identificado a las proteínas E2F1 y E2F2, conocidas tradicionalmente como activadoras de la proliferación celular, como reguladoras clave del consumo de lípidos en el hígado; así cuando se modifica genéticamente al animal o al modelo celular eliminando cualquiera de las dos proteínas, se produce un rápido consumo de ácidos grasos hepáticos por la oxidación lipídica mitocondrial”, explica Aspichueta.

En el caso de pacientes obesos con hígado graso no alcohólico o pacientes con carcinoma hepatocelular asociado a hígado graso no alcohólico, el aumento de E2F1 y/o E2F2 provoca una resistencia al consumo de ácidos grasos, que se almacenan en gotas lipídicas generando nuevas alteraciones metabólicas, lipotoxicidad y activación de ciertas vías de señalización, induciendo así la progresión de la enfermedad hepática. “El mecanismo por el que estos factores E2F1 y E2F2 regulan el consumo de lípidos en el hígado implica a la proteína CPT2, una de las responsables en canalizar a los ácidos grasos hacia la mitocondria para ser consumidos. Así altos niveles de E2F1 o de E2F2 reprimen a CPT2 impidiendo el paso de estos lípidos a la mitocondria e induciendo su almacén junto con otros metabolitos pro-carcinogénicos (acilcarnitinas)”, explica la doctora. Así es como este descubrimiento propone las proteínas “E2F1 y E2F2 como potenciales dianas terapéuticas para evitar el avance del hígado graso no alcohólico y el desarrollo de carcinoma hepatocelular”, concluye.

Información complementaria

Esta investigación ha sido liderada por la doctora Patricia Aspichueta, investigadora principal del grupo Lipids&Liver, adscrito al Departamento de Fisiología de la Facultad de Medicina y Enfermería, en colaboración con otros grupos de la UPV/EHU, de IIS Biocruces, de CIC bioGUNE, de IIS Biodonostia, del Hospital Universitario Marqués de Valdecilla (Cantabria), de la Universidad de Copenhague (Dinamarca), de Ionis Pharmaceuticals (Carlsbad, California), del CIBERehd, del CIBERDEM y del CIBERER.