Tesis defendidas

Aluminum is the third most abundant element on Earth¿s crust, and the first metal. Nevertheless, its complex chemical features, mainly its low solubility, have prevented its utilization within the biological cycles of living organisms, leading to a not fully understood paradox from an evolutionary point of view1.In the last Century, the acidification of the environment due to the human intervention, has allowed Al(III) to become one of the main components of our daily lives. It has become so highly (bio)available that some authors state that we are currently living ¿The Aluminum Age¿2.As a consequence of such massive human exposure to this non-essential metal ion, detrimental neurological effects have been reported, raising concerns about the potential toxic role of aluminum in the biological environment3. In particular, the link between the presence of Al(III) in neuronal tissues and the development of Alzheimer¿s Disease is a matter of debate and controversy, despite all the many efforts made in order to unveil the pathogenic effects of Al(III)4,5.In this rather controversial context, the quest for reliable chelating agents that can efficiently remove Al(III) from the biological environment has attracted much interest in the last years6. The goal of chelation therapy is the development of chelating agents with a high affinity and specificity for a given metal ion, lack of toxicity and strong competitiveness with respect to endogenous metal ions and chelators. However, due to the complex chemistry of aluminum, a suitable and specific Al(III) chelating agent has not yet been found6.Accordingly, we believe that a computational approach to aluminum biochemistry, by using state-of-the-art computational tools and in collaboration with experimental partners, would allow for a strong help towards a clearer understanding of the role and the behavior of Al(III) in the human organism.In this sense, the present PhD project has covered three main areas: i) chelation therapy and development of new chelation strategies. ii) Understanding of the potential toxic role of aluminum in the biological environment, considering different bioligands. iii) Validation and calibration of the accuracy of theoretical methods (mainly DFT) with respect to available experimental data and other high level benchmarks, in order to improve the reliability of our computational approach. Moreover, the work was carried out in close collaboration with experimental partners from the University of Cagliari (Italy).A wide range of methods have been used for that purpose, such as cluster-continuum approaches atthe DFT level of theory, thermodynamics of metal-ligand complexes in solution, chemical bondanalysis, QM/MM simulations. The availability and fine understanding of experimental data hasallowed the setup of a reliable computational protocol suitable for the investigation of Low-Molecular-Mass (LMM) aluminum chelators. Additionally, other methodologies were used duringthe secondment at SmartLigs®, such as classic MD simulations, docking and MonteCarlo-basedconformational sampling techniques.All results achieved so far are contained in the publications list along with the scientific production(e.g. conferences, meetings etc.), and will be presented and discussed in this Thesis dissertation.

ESta tesis está dedicada al estudio de las reacciones catalíticas en el ámbito de la química teórica. Incluye dos tipos de enfoque computacional hacia la predicción del transcurso de la reacción. El primero es para entender mejor el proceso que existe actualmente. Los cálculos llevados a cabo, que se aproximan cuantitativamente al experimento, proporcionan una valiosa información sobre los mecanismos de la reacción investigada. El segundo enfoque es emplear herramientas de la química computacional para descubrir nuevos catalizadores y rutas de reacción que algún día podrían ser verificados en laboratorios químicos y tal vez incluso ser utilizados por la industria.Al comienzo del capítulo 1 se presenta una breve introducción que abarca la historia y los conceptos principales de la catálisis, junto con la descripción de algunos de los procesos catalíticos más importantes. Más adelante, se resumen los métodos científicos de química teórica empleados en las investigaciones ya realizadas, que incluyen una breve descripción de Hartree-Fock, cluster acoplado y teoría del funcional de la densidad son métodos usados para los cálculos de estructuras electrónicas, así como conceptos de teoría de colisión y estado de transición para la predicción de las velocidades de reacción. El Capítulo 1 concluye con una descripción de los logros industriales y de investigación en el campo de la hidroformilación y la activación de metano, las dos reacciones que se han investigado a lo largo de este doctorado.Los resultados obtenidos se presentan en dos capítulos. En el capítulo 2 se describe la investigación dedicada a la hidroformilación de alquenos.

Desarrollamos la teoría del funcional de orbitales naturales (TFON). En el contexto de laciencia que estudia la estructura electrónica, TFON mantiene la promesa de describir la correlaciónfuerte con el mínimo coste computacional. De esta forma, el objetivo de la presente tesis esdesarrollar e investigar las aproximaciones realizadas en dicho campo para establecer TFON como unmétodo capaz de competir con DFT o métodos basados en función de onda.A lo largo de 4 capítulos, desarrollamos el programa DoNOF, y demostramos que lasaproximaciones PNOF son eficientes para obtener geometrías de equilibrio moleculares, así comodescribir modelos de correlación fuerte en una y dos dimensiones, entre otros avances. Por tanto,concluimos esta tesis con la proposición de PNOF como un método black-box apto para obtenerdescripciones cualitativamente precisas en presencia de correlación dinámica y estática.

La mayoría de los métodos computacionales actuales están diseñados para reproducir propiedades particulares en sistemas electrónicos, por lo que resultan ser aproximaciones precisas, adecuadas solamente para un rango de aplicabilidad concreto. Aun así, los métodos de estructura electrónica deberían ser diseñados para reproducir la energía y las propiedades químicas de los sistemas electrónicos con un rango de aplicación más general. El principal problema, pero, es la correlación del movimiento de los electrones, que sigue siendo el principal reto de la química computacional en la actualidad.Para mejorar el desarrollo de métodos teóricos, se ha profundizado en el estudio de la correlación electrónica, considerando los dos componentes más usados en el desarrollo de métodos. Estas componentes son la correlación dinámica y no dinámica de los electrones, las cuales se han estudiado en función de la distancia entre pares de electrones. La densidad de probabilidad intracular es una función que permite dicho estudio, siendo una función distribución que recoge la información almacenada en la función de pares de la densidad. Dicha función es usada para definir los agujeros de Coulomb de los sistemas, ya que permiten reflejar el efecto de incluir la descripción de la correlación de electrones con respecto a un caso no correlacionado (como en el método de Hartree--Fock).En esta tesis se presenta un método para separar la correlación electrónica en dos componentes mediante un esquema de partición de correlación basado en la función de pares de la densidad electrónica. Las dos componentes que se obtienen a partir de la separación se pueden vincular directamente con las componentes dinámica y no dinámica de la correlación electrónica. Para validar dicho esquema de partición, se han realizado estudios de modelos físicos y sistemas moleculares, que a su vez han permitido obtener comportamientos característicos de cada tipo de correlación que se han repetido en todos los casos estudiados.Una de estas características observadas es el comportamiento de la componente de correlación dinámica con las distancias interelectrónicas grandes. Mediante la función intracular, se ha encontrado una huella universal de las fuerzas de dispersión o de London, donde la componente dinámica decae con la distancia interatómica R con un exponente de -3, R-3, la cual está directamente relacionada con el comportamiento de la energía de dispersión, R-6.Se ha puesto especial atención en la teoría de la matriz (reducida) de la densidad. Aunque los fundamentos de la teoría ya tengan prácticamente 50 años, se trata de un método emergente, en el marco del cual se han propuesto un número moderado de aproximaciones de la función de pares. Se propone una serie de pruebas para determinar la validez de dichas aproximaciones, algunas directamente relacionadas con las propiedades físicas que una matriz de densidad debería cumplir.

La presente tesis está dividida en dos bloques. El primer bloque se centra en una de las propiedadesafectadas por el error de deslocalización, la aromaticidad, presente en algunas aproximaciones delfuncional de la densidad. Se estudia el carácter aromático de sistemas una familia de porfirínas simples,una serie de anulenos y un anillo de seis porfirínas. También se discute el método computacionalapropiado para caracterizar la estructura electrónica de moléculas aromáticas medianas y grandes.Siguiendo la misma línea, en el segundo bloque de la tesis se han examinado diferentes familias defotosensibilizadores y catalizadores para diseñar un protocolo riguroso para el estudio de la estructuraelectrónica, la simulación de espectros UV-Vis y para el cálculo de potenciales redox. Losfotosensibilizadores son moléculas captadoras de luz que presentan excitaciones de transferencia decarga. La simulación de estas excitaciones está afectada también por las deficiencias de lasaproximaciones al funcional de la densidad.

The present project is devoted to analyze the electronic structure of the ground and excited electronic states and the associated optical properties of organic dyes and supramolecular assemblies of potential interest for optical applications. Following these points, the project has been classified in three interrelated research lines. First, we report a join experimental and computational investigation at the DFT level on monomers and covalently-linked dimers of borondifluoride complexes of curcuminoid derivatives, a prototype example of conjugated organic dyes. The nature of the electronic states was analyzed by employing an effective approach based on the development of the electronic wave functions in terms of diabatic basis states. A similar approach was used in a second study for rationalizing the absorption and fluorescence emission properties of conjugated dyes composed of dimethylamino flavylium heterocycles linked by a polymethine chain, which were recently reported to act as efficient shortwave infrared emitters. Finally, a third study focused on the development of a new theoretical approach allowing the precise characterization of electronic excited states resulting from the interaction between chromophoric units in model molecular aggregates. Theoretical descriptions of such systems are usually achieved by means of excitonic models, using effective Hamiltonians built on a basis of diabatic states that enable physical interpretations in terms of local excitations, charge transfer, or multiexcitonic configurations. The alternative approach that has been developed is based on a diabatization scheme, which allows the decomposition of the adiabatic excited state energies of molecular aggregates into contributions issued from intermolecular couplings, without requiring any a priori definition of diabatic states. This methodology constitutes a promising tool to extract accurate ab initio diabatic state energies and interstate couplings for eventual derivation of model excitonic Hamiltonians.

Once the state of the art concerning Wigner molecules, Hooke atoms and some machine learningtechniques has been described, in this section the main goals of the present work will be provided. Weshall now list the mains goals of this work:1. Optimize distributed gaussian basis functions for correctly describing the one- and two-dimensionallyconfined electronic systems by means of machine learning approaches (Neural Networks) for variableconfinement parameter k = ¿2 . Besides, set an optimal wavefunction based electronic structure methodfor obtaining accurate wavefunctions. Employ the settled protocole in order to study the Wigner locationfor small number of electrons n = {2, 3, 4} in the high spin state.2. Optimize one-centre even tempered basis functions using classical optimiza tion techniques (simplexand Newton-Raphson) for properly describing three dimensional spherical Hooke atoms composed byfew number of electrons n = {2, 4, 6, 8, 10} and confinement parameter k = ¿2= 1/4. Settle an optimalwavefunction based method for obtaining accurate energies for the lowest laying singlet and triplet states.3. Implement and improve machine learning methods based on semi-supervised learning and uncertaintysampling for obtaining phase diagrams efficiently and provide some chemically relevant systems.4. Calculate analytical one-body integrals corresponding to gaussian confinement potentials in terms ofgaussian basis functions and implement them in GAMESS-US. Provide some examples related to theprevious sections.

La óptica no lineal (NLO por sus siglas en Inglés) ha contribuido enormemente amuchos campos de la ciencia y la ingeniería modernas. Los procesos de la NLO ocurrendebido a la interacción de moléculas y materiales con campos eléctricos (ópticos)intensos. Lo que distingue a la óptica no lineal de la lineal es que la probabilidad deprocesos NLO depende de forma no lineal de la intensidad del campo óptico aplicado yse requieren campos ópticos muy intensos. La NLO dio origen a métodos más precisospara la caracterización espectroscópica y estructural de materiales, así como nuevastécnicas ópticas para la conversión de energía. Los procesos de la NLO más notablesson la absorción multifotónica, que es una absorción simultánea de varios fotones poruna molécula, y la generación de suma de frecuencias, una conversión de dos hacesópticos de menor energía en un solo haz de mayor energía. La probabilidad de losprocesos NLO generalmente se cuantifica con las propiedades (moleculares) ópticas nolineales (NLOP), como la primera y la segunda hiperpolarizabilidad. Hay dos tiposprincipales de procesos ópticos, resonantes y no resonantes. Los procesos resonantesocurren cuando la frecuencia del haz incidente coincide con una frecuencia de transiciónparticular entre el estado fundamental y algún estado objetivo (electrónico ovibracional). Los fenómenos resonantes de NLO poseen una alta selectividad espacial,que puede utilizarse en gran medida en (bio)imágenes y estudios estructurales deinterfaces. Los procesos ópticos no resonantes tienen lugar cuando la frecuenciaincidente es diferente de cualquiera de las frecuencias de transición. Mientras que lamayoría de los fenómenos NLO pueden ocurrir tanto en las regiones de frecuenciaresonante como no resonante, los relacionados con los campos eléctricos estáticos, esdecir, los independientes del tiempo, son estrictamente no resonantes. Además, encomparación con los procesos equivalentes en la región resonante, los no resonantessuelen tener factores de aumento más bajos y peor resolución espacial.La química cuántica proporciona un marco adicional para la interpretación de losfenómenos NLO y las NLOP correspondientes y, además, herramientascomputacionales para un diseño eficiente de los nuevos materiales y moléculas conNLOP. Sin embargo, desde el punto de vista de la química computacional, laspropiedades moleculares NLO (NLOP) también proporcionan un "campo de juego" casiilimitado para probar los límites de los métodos modernos de estructura electrónica.Esto último se debe a la complejidad teórica de estas propiedades, que requiere unadescripción muy precisa de la mayoría de los efectos cuánticos. Por precisa que sea, lasimulación de NLOP requiere una descripción de muchos fenómenos cuánticos, siendola correlación de electrones el más fundamental. En las últimas décadas se ha buscadoun método teórico que sea preciso y rentable para el cálculo de NLOP y, a pesar del2progreso, la mayoría de los métodos que son adecuados para calcular energíaselectrónicas no permiten reproducir las NLOP con una precisión equivalente. Quizás,conceptualmente, el método más simple (y universal) para calcular las NLOPelectrónicas estáticas es la técnica de campo finito (FF). Las NLOP estáticas se definencomo las derivadas consecutivas que aparecen en la expansión de Taylor de la energíaelectrónica total con respecto al campo eléctrico incidente F = (Fx, Fy, FZ),donde ¿0i, ¿ij, ßijk, ¿ijkl son los componentes del momento dipolar permanente, lapolarizabilidad estática y la primera y segunda hiperpolarizabilidad, respectivamente.En FF, las energías totales de un sistema perturbado se calculan con un conjunto decampos eléctricos mientras que las derivadas anteriores se calculan numéricamente através de diferencias finitas, ajuste polinomial o cualquier otro método de diferenciaciónnumérica. Sin embargo, dado que la mayoría de los fenómenos NLO se originan a partirde la interacción de sistemas cuánticos con campos ópticos periódicos dependientes deltiempo, es natural que los fundamentos teóricos de NLO tuvieran sus raíces en la Teoríade Perturbaciones Dependiente del Tiempo (TD-PT). La TD-PT es una de lasherramientas más poderosas de la mecánica cuántica y permite interpretar una grancantidad de procesos físicos, incluido las NLOP. Sin embargo, TD-PT tiene un conjuntode requisitos y supuestos bastante estrictos, que reflejan la complejidad de los procesosestudiados. Para simular con precisión las NLOP y los fenómenos relacionados, sedeben obtener las partes electrónicas y nucleares exactas de la función de onda(generalmente tratadas por separado bajo la aproximación de Born-Oppenheimer). Parala parte electrónica, se debe tener en cuenta completamente la correlación electrónica,mientras que para la nuclear se necesita una representación adecuada de un movimientovibracional. Además, para estudiar la mayoría de los fenómenos NLO con TD-PT, sedeben determinar las funciones de onda vibracionales y electrónicas exactas no solopara el estado fundamental sino también para (todos) los estados excitados. Exceptopara algunos modelos teóricos, estas condiciones no se cumplen en los estudioscomputacionales con moléculas. Por lo tanto, las fórmulas TD-PT derivadas para losfenómenos NLO, también conocidas como Sum-Over-States (SOS), son rigurosamenteválidas para funciones de onda de interacción de configuración completa (FCI), y luegono pueden aplicarse directamente a las funciones de onda aproximadas obtenidas conHartree-Fock (HF), interacción de configuraciones (CI), campo autoconsistentemulticonfiguracional (MCSCF) o incluso teorías de clúster acoplado (CC). Además,normalmente no se pueden calcular todos los estados excitados posibles. Sin embargo,las expresiones SOS que utilizan la función de onda aproximada aún puedenproporcionar información valiosa. Se propusieron simplificaciones adicionales de lafórmula SOS con fines de análisis. El más notable es el enfoque de dos estados deChemla y Oudar, en el que las expresiones para las hiperpolarizabilidades electrónicas(no) resonantes se reducen al incluir solo el estado fundamental y un estado excitado. Apesar de su simplicidad, este enfoque puede revelar las características moleculares másimportantes responsables de la mejora de la respuesta no lineal.La teoría de la respuesta proporciona una formulación alternativa potente (y másmoderna) de las NLOP electrónicas, que se ha desarrollado tanto para las funciones deE(F)=E0¿¿ ¿i0Fi¿12¿ ¿ijFi Fj¿16¿ ßijk Fi Fj Fk¿ 124¿ ¿ijkl Fi Fj Fk Fl+¿,3onda exactas como para las aproximadas. La teoría de la respuesta se basa en laevolución temporal de los observables y no impone ninguna condición sobre laexactitud del Hamiltoniano y la función de onda. Una de las características másimportantes de la teoría de la respuesta es que se pueden obtener propiedades de losestados excitados a partir de las funciones de respuesta del estado fundamental, es decir,sin el cálculo explícito de la función de onda del estado excitado. Por ejemplo, a partirde las funciones de respuesta lineal se puede obtener información sobre las energías delestado excitado y los elementos de la matriz de transición de un fotón entre el estadofundamental y los estados excitados. Las funciones de respuesta cuadrática dan acceso alas propiedades relacionadas con la absorción de dos fotones del estado fundamental, asícomo los momentos dipolares de los estados excitados. Las funciones de respuestacúbica proporcionan información sobre la absorción de tres fotones desde el estadofundamental, la absorción de dos fotones desde los estados excitados inferiores a losestados excitados superiores y las polarizabilidades de los estados excitados.La contribución vibracional a los fenómenos NLO, en general, requiere un tratamientocomputacional más elaborado porque uno tiene que describir con precisión tanto lacorrelación electrónica como el movimiento nuclear. Se pueden distinguir tres tiposprincipales de metodologías para el cálculo de NLOP vibracionales. El primero, unenfoque perturbativo, es la Teoría de Perturbaciones de Bishop-Kirtman que se originaen TD-PT para estados cuánticos exactos. En BKPT, los movimientos electrónicos yvibracionales están desacoplados por medio de la aproximación de Born-Oppenheimer yotras suposiciones. Esto conduce a la partición del NLOP total en contribucioneselectrónicas y vibracionales. Las últimas involucran sumas sobre modos normales y sederivan por separado para cada fenómeno NLO. Además, en BKPT, se separan lascontribuciones vibracionales en componentes armónicas y anarmónicas. El segundo tipode métodos para NLOP vibracionales se basan en derivadas de la energía y sedesarrollan principalmente para procesos no resonantes. En estos métodos, ladependencia de la energía electrónica y el momento dipolar con la fuerza de un campoeléctrico externo se expresa mediante una doble expansión del campo eléctrico y lascoordenadas normales dependientes del campo. Algunos métodos basados en derivadas,como la relajación nuclear de campo finito de Bishop-Hasan-Kirtman (FF-NR) o lascoordenadas inducidas por campo (FIC), se pueden usar para simular de manerarentable las correcciones armónicas (an) principales de las NLOP de grandes sistemasmoleculares. El tercer tipo de métodos para las NLOP vibracionales implica elprocedimiento de campo autoconsistente vibracional (VSCF). En VSCF, se resuelve unconjunto de ecuaciones de Hartree vibracionales de un solo modo y, como resultado, seobtiene una función de onda completamente anarmónica. El potencial efectivo de unsolo modo correspondiente se define teniendo en cuenta el acoplamiento entre losmodos. Los resultados de VSCF se pueden corregir aún más mediante los equivalentesvibracionales de los métodos electrónicos posteriores a HF, como los métodosvibracionales PT, CI o CC. Luego, con tales funciones de onda (posterior) VSCF, sepueden calcular directamente las contribuciones vibracionales a los NLOP que ya tienenen cuenta los efectos anarmónicos.Las respuestas más prominentes se observan con frecuencia en estructuras molecularesgrandes, lo cual limita el uso de métodos computacional a métodos de bajo costecomputacional, como la Teoría del Funcional de la Densidad (DFT), que es el métodomás utilizado en física y química computacionales. Dada su eficacia, bajo costo ysimplicidad conceptual, la teoría funcional de la densidad de Kohn-Sham (KS-DFT) se4ha convertido en el verdadero caballo de batalla de la química computacional moderna.Dado que se desconoce el funcional de densidad exacto, todavía está en marcha unacarrera para construir la aproximación funcional de densidad (DFA) más precisa yversátil. En los últimos años, se han propuesto varias DFA que proporcionan energíaselectrónicas precisas y estructuras geométricas. Superan parcialmente los principalesdesafíos de las DFA, como el error de deslocalización, las fuerzas de dispersión y lacorrelación fuerte. Aún así, el rendimiento de las DFA en el área de la óptica lineal y nolineal molecular ha sido muy activo durante décadas. La mayoría de estos trabajosintentan encontrar la DFA de mejor rendimiento para la evaluación de NLOP pero,desafortunadamente, hay tantas conclusiones diferentes como estudios. La mayoría deestos trabajos se basan en la implementación de la teoría de respuesta en DFTdependiente del tiempo (TD-DFT), que permitió estudiar fenómenos de uno y dosfotones de manera eficaz. A pesar de que ambos métodos utilizan una función de ondacon un solo determinante de Slater, una diferencia clave entre el método HFdependiente del tiempo (TD-HF) y la TD-DFT es la inclusión de la propagación en eltiempo del kernel de correlación de intercambio aproximado en TD-DFT. El desarrollode la teoría de respuesta para TD-DFT comenzó con la implementación de funciones derespuesta lineales y luego se extendió a las funciones de respuesta no lineales. Másrecientemente, se propusieron procedimientos computacionalmente flexibles paraconstruir funciones de respuesta de orden arbitrario en KS-DFT. Se basan en unapoderosa técnica computacional de diferenciación automática, que permite calcular conexactitud derivadas de orden arbitrario de cualquier propiedad molecular, sin necesidadde derivar las fórmulas explícitas para una DFA dada. Desafortunadamente, se hademostrado repetidamente que la precisión de las DFA en el cálculo de las NLOP puedevariar drásticamente de un sistema a otro. Por lo tanto, todavía hay mucho margen demejora en este campo de la química computacional.Esta tesis analiza el cálculo de NLOP de sistemas moleculares utilizando métodosmodernos de la química cuántica. Abarca los temas relacionados con i) la aplicación yevaluación de una amplia gama de métodos teóricos para calcular propiedadesrespuesta; ii) la naturaleza de la respuesta no lineal y su dependencia de la correlaciónelectrónica; y iii) el desarrollo de métodos computacionales más precisos, en particularDFA, al revelar el origen de los errores que afectan al cálculo de propiedadesmoleculares fundamentales.En el capítulo 7, presentamos un esquema de descomposición novedoso para NLOP noresonantes, al que llamaremos partición de NLOP en contribuciones orbitales (PNOC).PNOC expresa la respuesta electrónica en los términos de los Orbitales Naturales (NO)del sistema molecular no perturbado, y para cada NO asigna una contribución a laNLOP. PNOC también proporciona una idea del carácter de la respuesta no lineal. Porejemplo, utilizando PNOC se pueden monitorizar los cambios en la respuesta eléctricadebido a la alteración de la estructura química, como la formación de estructurasradicales, o cuantificar la contribución a las (hiper)polarizabilidades de los NO de tipo ¿en sistemas conjugados. PNOC no conlleva un gran coste computacional y se puedeaplicar a cualquier método de estructura electrónica. Con la ayuda de PNOC también sepuede estudiar la importancia de la correlación electrónica para NLOP estáticas y, porejemplo, demostrar qué tan adecuada es la descripción del carácter multireferencial ensistemas de capa abierta.5Los capítulos 8, 9 y 10 presentan el desconocido problema de las oscilaciones espuriasque afectan el cálculo de las NLOP vibracionales usando Kohn-Sham DFT (KS- DFT).Primero, en el Capítulo 8, usamos como punto de referencia el hecho de que las DFA nopueden reproducir correctamente las contribuciones de la relajación nuclear a las (hiper)polarizabilidades estáticas de los sistemas con enlaces por puente de hidrógeno. En estaprueba, el DFA que da mejores resultados da errores relativos promedio por debajo del20% en todas las propiedades probadas. Sin embargo, se realizaron observaciones másinteresantes para los DFA con peor rendimiento, a saber, ¿B97X, M06 y M06-2X. Enconcreto, estos funcionales dieron grandes errores, superando el 100%, especialmentepara los términos vibracionales anarmónicos, y como mostramos, esto se debe a lasinestabilidades numéricas heredadas de estos DFA que dan lugar a oscilaciones espuriasque afectan a las derivadas de alto orden con respecto a algunos modos vibracionales.En el Capítulo 9 presentamos un nuevo procedimiento computacional para detectar ycuantificar los errores que surgen de las oscilaciones espurias. Se basa en el análisisespectral de Fourier y emplea varias técnicas del procesamiento de señales digitales.Probamos docenas de DFA y mostramos hasta que punto los funcionales dependen deltamaño de la malla de puntos de integración. Para más de la mitad de los funcionalesestudiados reportamos enormes errores relativos de las oscilaciones espurias en lasderivadas de alto orden de la energía, del momento dipolar y de la polarizabilidadestática, que en algunos casos exceden el 1000%. También calculamos el orden más altode las derivadas que se pueden estudiar de manera eficiente para cada DFA, que estámuy limitado cuando las oscilaciones espurias están presentes. En el Capítulo 10,revelamos más información sobre las oscilaciones espurias, por ejemplo, sudependencia con el conjunto de bases de cálculo o con la calidad de la densidadelectrónica. También proponemos una gran mejora de nuestro algoritmo original, quereduce en gran medida el tiempo de costo conservando la precisión original en ladeterminación de errores. Además, discutimos el efecto de las oscilaciones espurias enotras propiedades moleculares, a través de los errores indirectos que surgen delprocedimiento Self-Consistent Field adoptado en KS-DFT.En esta Tesis, además de estudiar los NLOP, también investigamos las característicastopológicas de algunos sistemas moleculares con NLOP grandes tales como loselectruros moleculares. Los electruros son unos nuevos compuestos iónicos donde loselectrones actúan como aniones. En este trabajo, utilizando métodos de primerosprincipios, tratamos de responder una pregunta fundamental relacionada con loselectruros: ¿Podemos asignar un número entero de electrones a las regiones del espacioque identificamos como responsables del carácter electrúrico? Para ello, evaluamosvarios indicadores de localización electrónica y cuantificamos el número de electronesaislados y calculamos directamente las funciones de distribución de electrones (EDF)que están relacionadas con la probabilidad de tener un número específico de electronesaislados. Además, con el uso de herramientas de la química cuántica, asignamos estadosde oxidación efectivos formales (EOS) a tales electrones aislados. El análisis de EOS ylos EDFs nos permiten clasificar los electrones aislados de los electruros molecularesestudiados.Los hallazgos presentados en esta Tesis amplían el conocimiento actual sobre variosaspectos cruciales de las simulaciones de propiedades ópticas no lineales, que puedenser de gran interés para el desarrollo de DFA más eficientes y precisos.

En mi tesis, he investigado la combinación de conceptos catalíticos, con las propiedades fotofísicas y fotoquímicas de las flavinas para afrontar las limitaciones de la fotoquimioterapia que emplea metales. Las modestas propiedades de absorción que exhiben los complejos metálicos y los complejos de PtV en particular, representan su mayor limitación. Generalmente, los complejos metálicos son empleados como catalizadores que convierten sustratos en compuestos de mayor valor. No obstante, en esta tesis, los profármacos de PtV actúan como sustratos que son activados por flavinas y flavoproteínas que se comportan como fotocatalizadores. Esta reacción fotocatalítica inusual, ha sido estudiada en profundidad empleando una variedad de flavinas y complejos de PtV. Además, se ha demostrado que es posible aplicar la mutagénesis dirigida en proteínas para optimizar la eficiencia de conversión de los sustratos.

Metal species have a great impact on the biochemistry of living systems. It has been reported that polyoxomolybdates exhibit anti¿tumor activity similar to that of commercial drugs. However, the mechanism by which these species are effective against cancer hasbeen an elusive topic. It is believed that their activity is related to their interaction with phosphoester¿containing biomolecules.Experimental studies have demonstrated that molybdenum species can cause cleavage in different model phosphoester molecules.However, the complex chemistry of molybdates has made these experimental studies difficult to interpret. We used computationalmethodologies to shed light on the phosphoesterase activity of molybdenum species in different reaction models. The studyemployed density functional theory to explore the mechanistic details of hydrolysis reactions of phosphate monoesters and diestersin the presence of different molybdenum species.The study results on the speciation of MoO2Cl2(DMF)2 supported the experimental findings that reported DMF release and Mo¿Clbond breakage. Two different NPP hydrolysis pathways were proposed depending on the complex concentration. Lowerconcentrations disfavoured the formation of polynuclear species, and the hydrolysis proceeded through less favourable mononuclearintermediates. With enough complex concentration, a nucleation process was favoured over the phosphate interaction. After theformation of dinuclear species, the incorporation of NPP and its consequent hydrolysis showed lower energetic barriers than theuncatalysed reaction. We also examined heptamolybdate as it was reported to hydrolyse NPP while its nuclearity decreased.Pentanuclear active species proposed by experimentals showed a higher activation barrier for its hydrolysis and cannot beconsidered as a catalyst. The study proposed a dinuclear compound resulting from heptamolybdate fragmentation as the catalyticspecies, which decreased the energetic barrier compared to the non¿catalysed reaction. With DNA and RNA models BNPP andHPNP, the calculations supported the experimental findings that heptamolybdate can hydrolyse phosphodiester molecules withoutfragmentation. With phosphate diesters, the hydrolysis proceeded through more compact mechanisms than with phosphatemonoesters, in which phosphorane structures are formed.The study revealed that the dinuclear species and the heptamolybdate cluster provide a structural motif that catalyses the hydrolysisof these phosphates. The molybdate structure generally augments the electrophilia of the phosphorous atom and can deprotonateand activate the nucleophile, favouring associative mechanisms. This information can aid in designing effective and non¿toxicphosphoesterases.

Los G-quadruplex han suscitado un gran interés en los últimos años para desarrollar terapias contra el cáncer. Estas estructuras de ADN pueden encontrarse en los telómeros y/o promotores de oncogenes, y se ha observado que la estabilización de tales G-quadruplexos puede alterar el crecimiento de células tumorales. Sin embargo, los mecanismos que conducen a la formación y estabilización de estos G-quadruplexos aún no están bien establecidos y son el foco de muchos trabajos actuales en este campo. En esta tesis se ha estudiado la interacción de dos isómeros, ecuatorial y axial, del complejo metálico [Mo(3-C3H5)Br(CO)2(phen)] con diferentes estructuras de ADN, prestando especial interés en el ADN G-quadruplexo, mediante métodos computacionales para conocer su citotoxicidad ya encontrada previamente mediante métodos experimentales. Entre todos los métodos utilizados, la Teoría del Funcional de la Densidad de Escalamiento Lineal (LS-DFT) tiene una especial relevancia a lo largo de este trabajo, pero también se han realizado cálculos con métodos como el semi-empírico, el DLPNO-CCSD(T), y el QM/MM, complementados con EDA, así como el uso de herramientas computacionalespara el análisis de enlaces débiles, QTAIM y NCI. Las energías de formación calculadas, el análisis de descomposición de energía, las energías de solvatación y el análisis de interacciones no covalentes explican la afinidad y la selectividad del complejo metálico por el ADN G-quadruplexo sobre el ADN de doble hélice. También se ha observado que, entre los dos isómeros complejos metálicos estudiados, el complejo Axial es favorable para la interacción con el ADN G-quadruplexo debido a la disposición que adopta el complejo, completamente insertado en la cavidad de la estructura del G-quadruplexo, dispuesto entre tétradas, favoreciendo la creación de interacciones débiles estabilizadoras. Las interacciones débiles más relevantes son las relacionadas con el apilamiento debido a que la superficie aromática plana del ligando de fenantrolina es perfecta para la interacción con las tétradas que forman la estructura de ADN G-quadruplexo estudiada. Por otro lado, el papel de los ligandos auxiliares es crucial para una mejor interacción del complejo metálico con el ADN.

In this thesis, the self-healing properties of a great variety of dichalcogenide-basedmaterials including homonuclear S-S and Se-Se, and heteronuclear S-Se bonds, have beenstudied. In order to do so, both ab initio calculations and molecular dynamics simulationshave been combined, following a theoretical protocol established previously in our researchgroup. We have been able to estimate the theoretical self-healing capacity of the systemsstudied, that will be directly proportional to and , and inversely proportional to G .We conclude that, in general, the PD-SeSe derivatives show the best theoretical self-healingcapacities. In conclusion, we have shown which are the main theoretical factors that governthe self-healing process in dichalcogenide materials, and we have refined a theoreticalprotocol that is able to explain the observed experimental self-healing capacities.

Las proteínas son biopolímeros esenciales en todos los organismos vivos encargadas de un gran númerode funciones. Tradicionalmente, el paradigma estructura-función dictaba que todas las proteínas debíanencontrarse plegadas ya que solo así serían capaces de ejercer su función. Posteriormente, se hadescubierto un tipo de proteínas llamadas intrínsecamente desordenadas (o IDPs) que no se encuentranplegadas en su estado fisiológico. Debido a su desorden estructural, estas proteínas son capaces deadoptar diferentes configuraciones y unirse a diferentes proteínas. Esto les confiere una gran versatilidadfuncional, y en consecuencia están muy presentes en vías de señalización y regulación celular. En estatesis nos centraremos en el estudio de la unión de dos IDPs, HIF-1¿ y CITED2, a uno de los ochodominios de la proteína de unión a CREB (CREB binding protein o CBP). Este dominio llamado TAZ1regula la activación del mecanismo de hipoxia en el organismo cuando la cantidad de oxígeno tisular esdemasiado baja. En condiciones normales HIF-1¿ se hidroxila con la presencia de oxígeno y es degradadopor el proteasoma, sin embargo cuando no hay oxígeno esta proteína no se puede hidroxilar,acumulándose y uniéndose a TAZ1. Esto provoca la activación de un gran número de genes relacionadoscon la supervivencia celular. Algunos de estos genes son utilizados por las células tumorales parasobrevivir, ya que al estar alejadas del torrente sanguíneo también tienen problemas similares a las célulasen condiciones hipóxicas. Por esta razón es que el bloqueo de la interacción de estas dos proteínas seriamuy beneficioso.

Electron correlation arises from the instantaneous interactions among electrons in atoms ormolecules. Its ubiquitous nature beyond any one-electron system and its essential role in characterizingelectronic structure render it of utmost importance in quantum chemistry and physics. In the contextof correlated wavefunction methods, this thesis explains two aspects of electron correlation: thedevelopment and statistical analysis of various correlation measures including Multireference (MR)diagnostics, and the study of London dispersion interactions from the pair density perspective.In the aspect of correlation measures and MR diagnostics, we first introduce somenovel natural orbital-based correlation indices in terms of various ansatzes, which areuniversally applicable across all electronic structure methods. We present analytical connectionsbetween two natural orbital-based correlation indices, ¿¿ND ¿¿¿¿¿ and ¿¿NDmax , and two establishedelectron correlation metrics: the leading term of a configuration interaction expansion, c0 andthe D2 diagnostic. MR diagnostics are helpful in assessing the reliability of a calculation ofsingle- reference methods. Although various MR diagnostics exist, many of them have beendesigned for specific methods. We explore relationships among various MR diagnostics andreduce them based on similarities. Thereby, a representative correlation measure is suggestedwith appropriate cutoff values for serving as effective MR diagnostics. Furthermore, extensivedatasets are used for a thorough analysis of the agreement extent between each two MRdiagnostics.In the field of London dispersion interactions, we first establish a theoreticalconnection between the long-range dynamic correlation energy retrieved by electron-electroninteraction energy and the dispersion energy based on the virial theorem. Then, we providenumerous numerical assessments over a collection of diatomic molecules at large separationand confirm that this relationship remains valid across various wavefunction methods.Among the pair density approaches, on one hand, we demonstrate the significance of usingonly few terms within the long-range components of correlated pair density to retrievedispersion energies in diatomic molecules. On the other hand, we also use the long-rangecomponent of the correlated pair density partition ¿¿¿¿¿II to capture dispersion interactions.The numerical results for diatomic molecules align with the former approach which usesapproximate pair density relying on few terms. Nonetheless, the pair density partitionapproach exhibits more robustness and can be extended to larger polyatomic molecules.In addition, we introduce a novel concept of dispersion hole for identifying andcalculating dispersion interactions, and it reveals a connection between the pair density anddispersion energy. In the end, we present a minimal dispersion model based on the molecularhydrogen which helps interpret previous numerical results. We explore the universal 1/R3decay in the long-range component of the Coulomb hole partition ¿¿¿II at large interatomicdistances, denoted as R. Moreover, we demonstrate that this decay is a necessary but notsufficient condition when connecting to the dispersion energy. These findings can help gainsome new insights into London dispersion from the pair density perspective.

En esta tesis, hemos investigado diferentes tipos de enlaces dinámicos como FLP-linker y lasinteracciones metal-ligando con propiedades mecánicas favorables para su incorporación en materialespoliméricos. Además de esto, se han estudiado las propiedades fotofísicas de los complejos metal-ligandopara obtener materiales con propiedades complementarias además de las autoreparadoras. De estamanera, hemos podido entender algunos factores clave para diseñar materiales autoreparadores máseficientes que también podrían tener interesantes propiedades ópticas. Comprender la estructuraelectrónica e interacciones de estos enlaces es crucial para el desarrollo de nuevos enlaces dinámicos.Concretamente, la investigación involucra una caracterización detallada de las interacciones dinámicas delos linkers en cadenas poliméricas. Para estudiar estos sistemas y revelar los mecanismos de interacciónsubyacentes, hemos utilizado métodos computacionales como la teoría de la función de densidad (DFT).Además, hemos investigado las características fotofísicas de los materiales autoreparadores seleccionadosbasados en metal-ligando mediante la teoría de la función de densidad dependiente del tiempo (TDDFT),caracterizando de esta manera sus propiedades de absorción y emisión.

Tesi honetan hainbat molekula aromatiko txikien egoera tripletea aztertu da, hala nola,bentzeno, naftaleno eta antrazeno dimeroak, alde batetik, eta PDI molekula eta betederibatuak bestetik, beti ere tokiko eszitoi eta karga transferentzia egoeretan oinarrituta.Lehenengo zatiaren helburu nagusiena egoera eszimeriko bat topatzea izan dan, hau da,sistemaren monomero bat bere oinarrizko egoeran egotea eta bestea egoera kitzikatutripletean. Hainbat sistema aztertu ondoren ikusi da parez pare kokatuta dauden monomeroekaurkezten dutela egoera eszimeriko hori. Bigarren zatian aldiz, PDI molekularen egituraelektronikoa zehaztasun osoz aztertu da, agregatu eta modeloaren xehetasunak hobeto ulertuahal izateko. Lehenengoarentzat, ikusi da karga transferentziako egoerak garrantzitsuak direlatokiko eszitoiekin elkarrekintza indartsuak sortzen direlako. PDI dimeroaren modeloan aldiz,ikusi da, molekula ardatz longitudinalean transladatzen bada karga transferentziaren izaerahori aldatuz joaten dela.

Embark on a dual exploration of carbohydrate recognition by lectins and protein design. This thesis delves into the intricacies of carbohydrate-protein interactions, the enhancement of protein properties, and the optimization of enzyme variants. Discover the potential of a rational deep-learning-based approach, exploring the synergy between theoretical insights and practical applications. Explore the complexities of molecular interactions and design challenges in this comprehensive scientific journey.

Azken hamarkadetan emandako populazio hazkunde azeleratuak erregai fosilen kontsumo izugarriasupposatu du gure energia beharrak asetzeko. Gehiegizko kontsumo hau berotegi-efektuko gasenemisioan, ozeanoen azidifikazioan, deforestazioan eta desberdintasun sozio-ekonomikoetan itzultzen da.Honek agerian uzten du beste energia iturri berdeagoak bilatu behar dagoela. Egoera honetan, protoitrukaketa mintzeko erregai pila (PEMFC, ingelesez) arreta berezia jaso du. Hemen, elektrizitatea sortzenda hidrogenoa oxidatuz, ura izanik sortzen den produktu bakarra. Dena den, teknologia berri haukomertzializatu aurretik hainbat arazo garrantzitu konpondu behar dira. Lehenik, PEMFC-an ematendiren erreakzio elektrokimikoak inefizienteak dira. Honek eragiten du katalizadore oso aktiboakerabiltzea; hala nola, platinoa (Pt). Zorritsarrez, Pt kantitate oso txikietan aurkitzen da lurrazalean, bereprezioa handituz. Bigarrenik, hidrogenoa normalean karbono monoxidoarekin (CO) kontaminatuta egotenda. Pt-ak afinitate oso handia erakusten du CO-arekiko. Ondorioz, Pt gainazala CO geruza batekingeratzen da estalita, bere ahalmen katalitikoa inhibituz. Hau CO pozoiketa bezala ezagutzen da. Tesihonetan, honako arazo hauei erantzun bat ematen saiatu da. Dentsitate funtzionalaren teorian (DFT) etaminimo globalen bilaketan oinarritutako teknika konputazional aurreratuak erabiliz, katalizadoremoderno eta eraginkor baten diseinua proposatu da. Lehenik, nanopartikulen tamaina erreduzitzeaproposatu da kluster subnanometrikoetara iritsi arte. Beraien abaintail nagusia beraien propietateakmodifikatzeko erreztasunean aurkitzen da. Izan ere, tamaina, morfologia eta konposizioa aldatuz, bereegitura elektronikoa aldatu daiteke eta hortaz, propietate katalitikoak. Bigarrenik, Pt klusterrakgermanioarekin (Ge) aleatu dira. Aleazioak nanometro eskalan egitura elektronikoa kontrolatzeaahalbidetzen du. Gainera, Pt kantitatea murrizten laguntzen du, eta beraz, kostua. Hirugarrekin, materialbidimentsionalak aztertu dira klusterren euskarri bezala. Lortutako emaitzak erakusten dute Ge promotoreoso eraginkorra dela CO pozoiketa erreduzitzeko. Aldi berean, Pt-ren ahalmen katalitikoa mantentzen du.Hildo beretik, material bidimientsionalak egonkortasun handia ematen dio klusterrari egoeraelektrokimiko bortitzak jasan ahal izateko. Honekin guztiarekin, platino-germanio aleazioz osatutakoklusterrak katalizadore oso eraginkorrak dirudite hidrogenoan oinarritutako industria energetiko bateratrantsizionatzeko.

This thesis addresses different aspects related to the computation of nonlinear optical(NLO) properties, from the investigation of reference benchmark systems using highlyaccurate wavefunction methods to that of experimental systems by means of DensityFunctional Theory (DFT) approaches.In a first part, we address the performances of several acceleration techniques to thecalculation of static NLO properties of small reference systems. The first family of methodstested is based on the Resolution of Identity approximation, which allows reducingthe computational cost by reducing the four-index integrals to three-index integrals by adensity-fitting procedure. The other family of methods is based on the so-called domainlocalizedbased approximation, which exploits the local nature of dynamic correlation byemploying different localization schemes for orbitals. These methods simplify the wavefunctionthrough a judicious employment of several thresholds, cutoffs and parameterswhich heavily cut-down the computational cost. Two families of methods which aims atenhancing the performances of canonical methods without increasing their computationalcost have been studied. The first one is the spin-component scaled Møller-Plesset secondorderPerturbation theory (SCS-MP2) methods, which consists in decomposing the MP2correlation energy in spin components and scaling them in different manners. The lastmethod tested is the Møller-Plesset third-order Perturbation theory Kohn-Sham method(MP3:KS), which uses canonical KS reference orbitals in place of standard Hartree-Fockorbitals.In a second part, wavefunction-based methods and DFT are employed to decipher theimpact of Van der Waals interactions on the structures and NLO properties of a series ofazobenzene molecules symmetrically substituted in meta-position with functional groupsof different bulkiness. We assess the performance of a large set of density functional approximationsin reproducing the geometry, the relative energy and first hyperpolarizabilityof E and Z azobenzene isomers in comparison with calculations using MP2 and CoupledCluster approaches. Moreover, we analyze the individual contribution of the substituentson the NLO response of this series of compounds, giving insights into the precise role ofthe functional groups responsible for dispersion interactions.Finally, we report a joint theoretical and experimental investigation of the second-ordernonlinear optical properties of four series of amphiphilic cationic chromophores, whichinvolve different push¿pull extremities and increasingly large polyenic bridges. These systemshave an enhanced second-harmonic response and are of interest for use as probesin biological systems such as lipid membranes. Experimental Electric Field Induced SecondHarmonic Generation (EFISHG) measures are made possible for these cationic chromophoresby using a solvent with a low relative permittivity, which induces the formationof neutral ion pairs including the positively charged dye and its iodine counterion. Thetheoretical methodology that has been employed combines classical molecular dynamicsand DFT calculations, describing the effects of structural fluctuations on the EFISHGproperties of the complexes formed by the dye and its iodine counterion, and providing arationale to EFISHG experimental measurements.

El campo de la química cuántica teórica tiene como objetivo organizar leyes, principios y reglas químicas aplicando la mecánica cuántica a diversos desafíos dentro del ámbito de la química. Fundamental en este marco es la interconexión entre la estructura y las propiedades de los sistemas moleculares. Esta interconexión se utiliza para proporcionar teorías y explicaciones de fenómenos químicos, como la formación de enlaces, los calores de formación y los mecanismos de reactividad, entre otros. Desde los primeros días de la mecánica cuántica, las leyes fundamentales necesarias para el tratamiento matemático de problemas químicos se han consolidado en el marco de la teoría de la estructura electrónica. Estas leyes están bien establecidas y comprendidas. Sin embargo, la enorme tarea del desarrollo de métodos que queda, se ha orientado a superar las limitaciones impuestas por el alto costo computacional involucrado en las soluciones de la ecuación de Schrödinger electrónica de muchos cuerpos.Lograr soluciones exactas o precisas para esta ecuación permite una descripción completa de los movimientos de los electrones en átomos y moléculas, presentando un desafío formidable. Aunque teóricamente factible, en la práctica, la solución exacta es prohibitivamente costosa de calcular para sistemas con varios átomos. Por lo tanto, diseñar un método que proporcione soluciones aproximadas económicas y precisas es primordial para el desarrollo de la química teórica y para extender soluciones precisas a sistemas grandes. En el desarrollo de tales métodos, la descripción de la correlación electrónica es de importancia fundamental. Esto se refiere a la influencia que tiene el movimiento de un electrón en el movimiento de otro en un sistema de muchos electrones. Fundamental en esta descripción es el concepto de energía de correlación electrónica, definida como una medida de la diferencia de energía entre la solución exacta y la capturada por modelos de campo medio (por ejemplo, Hartree-Fock). La correlación electrónica se puede clasificar en los llamados tipos de correlación dinámica y no dinámica. Mientras que la primera se considera universal en el sentido de que está asociada con la interacción instantánea electrón-electrón, la segunda está relacionada con atributos del sistema, como la energía relativa de los orbitales (las funciones matemáticas utilizadas para representar a los electrones en una molécula). De hecho, la mayoría de los tratamientos teóricos disponibles pueden manejar con precisión solo uno u otro de estos dos tipos de correlación. Aunque existen opciones para abordar simultáneamente ambos tipos de correlación, su adopción generalizada se ve obstaculizada por la carga computacional sustancial asociada con estos enfoques.Los trabajos de investigación científica incluidos en esta tesis se centran en fusionar diferentes estrategias, adecuadas para tratar simultáneamente la correlación dinámica y no dinámica, en un marco unificado. De esta manera, se puede lograr un tratamiento equilibrado de la correlación electrónica con un costo computacional asequible. Esta tesis aborda el desarrollo e implementación de metodologías de química teórica diseñadas para tener en cuenta un tratamiento equilibrado de la correlación electrónica dentro de un costo computacional accesible, e investiga su rendimiento y limitaciones. Inicialmente, exploramos las capacidades de las metodologías de teoría de la función de onda (WFT) con la teoría del funcional de la densidad (DFT), lo que resulta en aproximaciones mejoradas de WFT-DFT mezcladas. Seleccionamos la parte de WFT para manejar el tratamiento de la correlación no dinámica, mientras que la correlación dinámica restante se incorpora desde DFT. Una de las estrategias comunes empleadas para fusionar los métodos WFT con DFT se basa en la separación de rango del operador de Coulomb, en la cual los funcionales de DFT se encargan de la parte de corta distancia, mientras que las interacciones electrónicas de larga distancia se evalúan mediante el método de función de onda elegido (WFT-srDFT). Revelamos las limitaciones de WFT-srDFT en la caracterización de sistemas de capa abierta. Mostramos que los efectos de polarización de espín tienen un impacto importante en la energía de intercambio de DFT (de corto alcance) y son de vital importancia para proporcionar una descripción equilibrada entre configuraciones de capa cerrada y abierta. Además, introducimos y probamos diferentes estrategias para tener en cuenta la polarización de espín en el corto alcance. Nuestros resultados indican que el uso de la correlación de DFT de corto alcance (sin intercambio) en combinación con una función de onda multiconfiguracional (de alcance completo) podría ser un enfoque excelente para el estudio de moléculas de capa abierta, mejorando en gran medida el rendimiento de WFT y WFT-srDFT. Además, presentamos un enfoque híbrido novedoso, denominado WFT-soDFT, en el cual el acoplamiento entre las dos teorías se realiza a través de una partición del espacio orbital, distinguiendo entre números de ocupación natural (NOONs) grandes y pequeños asociados con la correlación de WFT y DFT, respectivamente. Para ello, empleamos una función de correlación de densidad local con el objetivo de tener en cuenta solo la energía de correlación de ocupación pequeña. Nuestros resultados ejemplifican la capacidad del método para manejar sistemas químicos pequeños pero desafiantes, para los cuales WFT-soDFT muestra una notable mejora sobre el método de WFT prístino. Sin embargo, identificamos problemas asociados con la continuidad de las ocupaciones a lo largo de curvas de disociación, el tamaño del conjunto de base y la elección del parámetro asociado con la truncación del espacio orbital. Nuestros hallazgos resaltan colectivamente el potencial del enfoque WFT soDFT como una estrategia computacionalmente asequible para manejar correlaciones electrónicas. Exploramos además un método alternativo, que consiste en el uso de un potencial efectivo de dos electrones capaz de recuperar la contribución de correlación dinámica a una función de onda autoconsistente de espacio activo completo (CASSCF). El potencial efectivo depende de la separación electrónica y se asemeja a la forma de una interacción Coulombiana amortiguada por una función gaussiana. A través del estudio de sistemas atómicos y diatómicos, demostramos las limitaciones y fortalezas del enfoque propuesto. Se pueden lograr resultados de calidad FCI mediante una parametrización adecuada del potencial efectivo. Esto resulta ser uno de los principales desafíos en el desarrollo de un enfoque general de este tipo. Para racionalizar el papel desempeñado por los parámetros en el potencial, analizamos cambios en la energía, correlación electrónica y distribución electrónica. Con este fin, el análisis del agujero de Coulomb y los índices de correlación electrónica muestran su relevancia en el desarrollo del método. A partir del análisis del agujero de Coulomb realizado para sistemas representativos, ideamos los principales efectos entregados por el potencial efectivo en la función de onda CASSCF. Basándonos en nuestros hallazgos, proponemos un enfoque modificado que implica la segmentación del potencial efectivo en componentes inter y intraatómicos. Luego, investigamos impactos distintos de estas contribuciones. Los resultados precisos obtenidos con este enfoque en el cálculo de superficies de energía potencial diatómicas de moléculas con diferentes estados de espín apuntan a perspectivas prometedoras para trabajos futuros. Finalmente, dirigimos nuestra atención a la aplicabilidad de un esquema mixto que incorpora contribuciones de acoplamiento espín-órbita de manera perturbativa. Dichos cálculos se basan en la aplicación de la aproximación de campo medio espín-órbita con funciones de onda no relativistas. Dentro de este marco, realizamos cálculos de estructura electrónica para desentrañar el origen de los acoplamientos espín-órbita en moléculas modelo de capa abierta, con especial atención a escenarios difíciles como distorsiones moleculares e interacciones intermoleculares. Los resultados obtenidos demuestran la idoneidad de nuestro método WFT en el cálculo de acoplamientos espín-órbita en sistemas de capa abierta, al tiempo que proporcionan una comprensión profunda de la relación entre los acoplamientos y la naturaleza colectiva de los estados electrónicos. Durante este estudio, introducimos una nueva definición de la constante de acoplamiento espín-órbita para el estudio de agregados moleculares.