Cerco a la quimiorresistencia

Por el momento solo se ha probado en células, pero una investigación llevada a cabo por el Departamento de Genética de la Facultad de Medicina y Odontología de la UPV/EHU en colaboración con MD Anderson y el CNIO abre la puerta para el tratamiento de aquellos tipos de linfomas con menor tasa de supervivencia. El estudio de las características moleculares de los tumores permitiría identificar moléculas que de manera específica están alteradas y que se convierten en nuevas dianas terapéuticas que mejorarían el pronóstico de pacientes con linfomas quimiorresistentes.

Aún hay mucho camino por andar. Los trabajos experimentales se han realizado en células. No con ratones, ni mucho menos con humanos. Sin embargo, una investigación conjunta de la UPV/EHU, MD Anderson Cancer Center Madrid, filial española del MD Anderson Cancer Center de Houston (Texas), el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) plantea que el estudio de expresión génica en linfomas quimiorresistentes puede ayudar a identificar posibles dianas terapéuticas y abrir nuevas vías de tratamiento.

Actualmente aún existen enfermedades linfoproliferativas con limitadas opciones terapéuticas, principalmente debido a la ausencia de terapias dirigidas. Así, aunque el linfoma de Hodgkin clásico (LH) tiene un 70-80% de respuesta a la terapia convencional basada en antraciclinas (de tipo ABVD), existe un grupo de pacientes que no responde y un 30% fallece por esta enfermedad. Por otra parte, los linfomas periféricos de células T (LPCT) constituyen un grupo heterogéneo y muy agresivo para el cual no existe actualmente ninguna terapia eficaz. Estos pacientes se tratan también con terapias basadas en antraciclinas (de tipo CHOP), pero su respuesta es muy mala: la supervivencia global depende del subtipo de LPCT, pero de media el 70 % de estos pacientes fallece. Por tanto, se necesitan estudios que identifiquen nuevas dianas terapéuticas en LH refractarios y LPCT para mejorar el pronóstico de estos pacientes con linfomas quimiorresistentes.

Así, el objetivo de este proyecto ha consistido en detectar qué alteraciones hay en esos tumores que puedan servir de dianas para fármacos. La tesis Potenciales nuevas dianas terapéuticas en linfomas resistentes a la terapia convencional, defendida recientemente por Esperanza Martin y codirigida por África García-Orad, profesora titular de Genética de la UPV/EHU y Juan Fernando García, director de investigación del MD Anderson ha presentado las primeras conclusiones de dicha investigación.

En cada cáncer se producen alteraciones en los genes, en su estructura o en su regulación. Estas variaciones se traducen en modificaciones en la estructura de determinadas proteínas o en su cantidad. Estos cambios específicos en las proteínas de un determinado tipo de cáncer es lo que se denomina su firma molecular. Una vez identificada la mutación concreta de la enfermedad o su firma molecular, se puede diseñar un fármaco específico contra dichas alteraciones. El primero de este tipo de tratamientos fue el Imatinib. Este fármaco se utiliza para combatir la leucemia mieloide crónica: bloquea el centro activo de una proteína, la kinasa, que tiene alterada su estructura y activa por ello de manera excesiva en ciclo celular. En el caso de LH quimiorresistentes, se han identificado los inhibidores de deacetilasas de histonas (iDACH) como agentes que podrían revertir esta firma molecular. Además, han descubierto que incidiendo en otras alteraciones moleculares se potenciaría el efecto, llegando, por tanto, a determinar qué combinación es la más adecuada para tratar estos linfomas resistentes a la quimioterapia convencional.

Hacia la medicina personalizada

Aún en fase experimental, los resultados preliminares de este estudio suponen un paso más en el campo de la medicina personalizada. El objetivo principal de la farmacogenética y farmacogenómica es optimizar el tratamiento de las enfermedades a nivel individual, e ir hacia una terapia personalizada más segura y eficiente. Los recientes avances en genética y biología molecular han ampliado enormemente el conocimiento en la biología de algunos tipos de tumores, lo que ha permitido mejorar las posibilidades terapéuticas y expectativas de estos pacientes, como ya ha sido el caso de Imatinib en leucemia mieloide crónica, uno de los primeros ejemplos de fármacos diseñados partiendo de estudios genéticos. Otro ejemplo de los avances en la eficacia del tratamiento personalizado es el cáncer de mama. La detección de la alteración genética causante de la sobreexpresión del factor de crecimiento epidérmico 2, un 20 % de los casos diagnosticados, permite ya prescribir un tratamiento específico.

La farmacogenética y farmacogenómica podría aportar conocimiento para seleccionar a aquellos pacientes que van a responder a un tratamiento, lo que permitirá seleccionar la medicación más adecuada y/o la dosis más adecuada para cada paciente. Es decir, seleccionar el fármaco correcto, a la dosis correcta, para cada paciente.

Sobre los autores

Esperanza Martín, licenciada en Biología y doctora en Biología Molecular y Biomedicina, trabaja actualmente en el Instituto de Formación e Investigación Marqués de Valdecilla (IFIMAV), con el grupo del doctor Miguel Ángel Piris. La doctora África García-Orad, investigadora principal del grupo de la UPV/EHU tiene una amplia experiencia en el campo de la Genética, Citogenética y Biología Molecular en Leucemia y Linfoma. El doctor Juan Fernando García García es director de la Fundacion de investigación del conocido centro oncológico MD Anderson y jefe del Servicio de Anatomía Patológica del MD Anderson Cancer Center en Madrid. Doctorado en Medicina y Cirugía por la Universidad Autónoma de Madrid, tiene más de 90 publicaciones en revistas internacionales de prestigio. Revisor para diferentes revistas científicas internacionales como Blood, American Journal of Pathology, Histopathology, FEBS letters, Clinical Cancer Research, es además profesor del Máster en Oncología Molecular "Bases Moleculares del cáncer" impartido en el CNIO desde el 2003.