La enfermedad hepática metabólica grasa también conocida como enfermedad de hígado graso no alcohólica es una de las causas más comunes de enfermedad hepática en los países occidentales e incluye un espectro de trastornos. Está fuertemente asociada a enfermedades metabólicas como la obesidad o la diabetes mellitus tipo 2. Durante el envejecimiento se produce un aumento en la acumulación de lípidos dentro del hígado que puede comprometer su función normal. El grupo de investigación de la UPV/EHU Lipids & Liver, del Departamento de Fisiología de la Facultad de Medicina y Enfermería, investiga “la enfermedad de hígado graso no alcohólica y enfermedades metabólicas asociadas. En este trabajo nuestro objetivo fue encontrar qué mecanismos pueden estar implicados en el desarrollo de esta enfermedad hepática a lo largo del envejecimiento, para poder tratar o retrasar su aparición”, explica la doctora Patricia Aspichueta, responsable del grupo de investigación.

Se trata de una enfermedad de progresión lenta: “En algunos pacientes no evoluciona, se queda en la primera fase de acumulación de grasa, simplemente en hepatoesteatosis; en otros pacientes puede tardar incluso 20 años en progresar desde una hepatoesteatosis hasta que aparece esteatohepatitis, asociada o no a fibrosis; sin embargo, hay pacientes en los que evoluciona más rápido con la edad”, explica Aspichueta. Por eso es muy importante saber “qué mecanismos  están implicados en hacer que el hígado sea más vulnerable a determinados inputs, fomentando el desarrollo y/o progresión de la enfermedad”.

Una de las proteínas relacionadas con el envejecimiento celular es la osteopontina, una proteína multifuncional que se encuentra en muchos tejidos y que, como muestran estudios anteriores desarrollados por Lipids & Liver, modula el metabolismo en el hígado y “que se ha asociado a procesos de enfermedades muy negativas como el cáncer y la cirrosis hepática”, explica Aspichueta. En un trabajo que ha sido parte de la tesis doctoral de la investigadora Beatriz Gómez Santos, “curiosamente encontramos, en contra de lo esperado, que la osteopontina es protectora, es decir, que se necesita para evitar una aparición prematura de esta enfermedad durante el envejecimiento —añade—. Hemos visto que si se inhibe o silencia la osteopontina, como se propone en ciertos contextos (para evitar fibrosis hepáticas, etc.), esa aparición de grasa es precoz y la enfermedad aparece antes. Por tanto, durante el envejecimiento, es fundamental mantener esta proteína en niveles fisiológicos en el hígado”.

Mujeres y hombres

El estudio de enfermedades metabólicas es complejo, porque los cambios metabólicos que se generan son muy dinámicos y ocurren de manera coordinada entre varios tejidos. Además, se estudian los cambios producidos en las moléculas a lo largo de su metabolización: “Utilizamos, entre otras, moléculas marcadas radiactivamente y hacemos un seguimiento al camino que siguen, dónde se incorporan, etc.”. Las investigadoras afirman que “este hallazgo es fundamental porque hemos aprendido muchísimo del proceso de envejecimiento”.

Actualmente, Gómez Santos está estudiando “la vulnerabilidad hepática que hombres y mujeres desarrollan a lo largo de la edad para padecer la enfermedad hepática”. Estamos analizando en paralelo en hombres y mujeres los procesos metabólicos relacionados con el desarrollo y progresión de la enfermedad hepática”. La evidencia de distintos estudios sugiere que la incidencia de la enfermedad de hígado graso no alcohólica es mayor en hombres que en mujeres. Además, en mujeres la incidencia parece ser menor en premenopáusicas. Se trata de un complejo estudio con diferentes variables con un único objetivo: “Al final lo que queremos conseguir es un envejecimiento saludable. Queremos evitar que la enfermedad metabólica aparezca, o si ya ha aparecido que evolucione de manera rápida”.

Información complementaria

El grupo de investigación Lipids & Liver de la UPV/EHU, liderado por la doctora Patricia Aspichueta, está adscrito al Departamento de Fisiología de la Facultad de Medicina y Enfermería de la UPV/EHU, y está integrado en el Instituto Sanitario Biocruces, en el que amplía su investigación a la patología en el humano. Además, colabora con el Hospital de Cruces, el CIC bioGUNE, el CIMUS (Centro de Investigación asociado a la Universidad de Santiago de Compostela), el Hospital Santa Cristina en Madrid y la Universidad de Carolina del Sur.

Este estudio fue galardonado con el premio Margarita Lorenzo en 2019, otorgado por la Fundación Lilly en el Congreso de la Sociedad Española de Bioquímica y Biología Molecular.