El grupo de trabajo del investigador Ikerbasque del Instituto Biofisika (UPV/EHU) Xabier Contreras ha publicado un trabajo de investigación que ha liderado Maier Lorizate, profesora agregada del Departamento de Bioquímica y de Biología Molecular (al que también pertenece Contreras), sobre cómo el colesterol presente en la membrana del VIH organiza y dirige la maquinaria viral para que el virus pueda entrar en nuestras células e infectarlas. Este hallazgo, que ha sido recientemente publicado en la revista de alto impacto ‘Advanced Science’, abre una nueva puerta para el desarrollo de fármacos más directos y eficientes para frenar la infección del virus.   

El VIH es el virus causante del síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA) debido a que las células que infecta y destruye son células inmunitarias. Este virus posee una membrana lipídica rica en colesterol, y precisamente este lípido es el objeto del estudio. Insertada en la membrana lipídica se encuentra la proteína de fusión o de envuelta ‘Env’, la cual a su vez está compuesta por dos subunidades, gp120 y gp41. La subunidad gp120 es la encargada de reconocer y unirse a la célula huésped mediante los receptores celulares. Una vez anclada en la célula, la subunidad gp41 sufre un cambio conformacional y se inserta en la membrana de la célula huésped, atrayéndola hacia el virus e induciendo la fusión entre ambas membranas. Esta fusión permite que el virus entre, infecte a la célula y se replique.  

A diferencia de otros virus como el de la gripe o los diferentes coronavirus, el VIH posee muy pocas copias de proteínas Env. Para poder acceder eficientemente a la célula huésped, las proteínas ‘Env’ tienen que reorganizarse formando una agrupación o clúster. El trabajo demuestra que una región de la proteína ‘Env’ interacciona con el colesterol del virus, y que esta unión es lo que permite que ‘Env’ se reorganice en grupo y pueda infectar las células huésped de forma efectiva. 

Con anterioridad a este estudio publicado por el grupo del Instituto Biofisika se conocía la composición exacta de la membrana viral y que el colesterol era un elemento importante para la estabilidad e infectividad del virus, ya que la eliminación o disminución del colesterol viral causa la pérdida de capacidad de entrar a la célula huésped. También se conocía que las proteínas ‘Env’ se reorganizaban en un solo clúster, y que además este proceso era necesario para que el virus fuera infectivo.  

Sin embargo, se desconocía el papel específico del colesterol en la infectividad del virus y si estaba involucrado en la formación de clústers de ‘Env’, así como qué región de la proteína ‘Env’ era la encargada de interaccionar directamente con el colesterol. Este estudio responde a estas preguntas dilucidando el mecanismo molecular por el cual el colesterol viral y la región citoplasmática de Env interaccionan, permitiendo que ‘Env’ forme los clústers indispensables para que el VIH sea infectivo.  

El papel de los lípidos en la estructura y función de diversas proteínas es una temática muy desconocida. Esto se debe a la falta de herramientas para llevar a cabo estudios concluyentes y al hecho de que la unión de un lípido a una proteína puede ocurrir en tiempos muy cortos, del orden de milisegundos, lo cual hace que estudiar y esclarecer dichos procesos represente un desafío importante para la ciencia. En este contexto, otra de las aportaciones importantes del estudio es el desarrollo y empleo de herramientas químicas englobadas dentro de la química biológica, que permiten el estudio de procesos biológicos in vivo, así como que el estudio se ha realizado en partículas virales directamente. 

Este descubrimiento podría tener efectos inmediatos en el desarrollo de fármacos que desestabilicen y bloqueen al virus, y así evitar que se propague la infección. Además, el conocimiento generado por este trabajo también tiene importantes implicaciones en el desarrollo de vacunas que bloqueen el virus antes de que se establezca la infección. ‘Env’ es la única proteína en la superficie del virus y por lo tanto la única proteína viral accesible y susceptible de generar anticuerpos que eviten la entrada del virus a la célula huésped, el primer paso de la infección. Sin embargo, hasta la fecha no se han conseguido diseñar inmunógenos capaces de generar anticuerpos neutralizantes que puedan ser usados en una vacuna, probablemente porque, entre otras cosas, no se ha conseguido imitar el inmunógeno tal y como se presenta en la infección real. Por lo tanto, el conocimiento de la estrecha relación entre ‘Env’ y colesterol generado en este trabajo podría ayudar a mejorar el diseño de inmunógenos usados para el desarrollo de vacunas.   

“Además, la interacción de proteínas con colesterol también podría tener una gran relevancia en el SARS-CoV-2, el virus causante de la COVID-19. En el caso del SARS-CoV-2, parece que el colesterol en las células del paciente juega un papel importante a la hora de regular la infectividad del virus, pues si se altera el metabolismo normal del colesterol en un paciente se puede ver afectada la fuerza con la que el SARS-CoV-2 infecta a sus células. Con el abordaje y las herramientas moleculares utilizadas en el trabajo desarrollado en el Instituto Biofisika se podría estudiar a nivel molecular el papel específico del colesterol en la regulación de la infectividad del SARS-CoV-2, y así entender mejor las vías de entrada del virus y cómo bloquearlas”, comenta Lorizate.  

El proceso de investigación, según Contreras, “ha sido multidisciplinar y casi íntegramente realizado en el laboratorio del Instituto Biofisika, con herramientas que van desde la bioquímica, la biología molecular y celular, las ómicas (proteómica, lipidómica), la química biológica, la virología y la microscopía de alta resolución. Ha sido un trabajo que ha llevado mucho tiempo por tres razones principales: la dificultad de estudiar procesos biológicos complejos a nanoescala y con una duración de vida muy corta, su carácter multidisciplinar y que los recursos del grupo, pequeño por otro lado, eran limitados”.